2023 AACR口头报告 | 再明科学家介绍Cbl-b与SMARCA2靶点新型候选分子

顶级国际科学盛会AACR（美国癌症研究协会）2023年会已于上周在美国佛罗里达州奥兰多落下帷幕。除6项研究被收录壁报展示环节以外，先声再明首席科学官Tamas Oravecz 博士、副总裁李正涛博士应邀双双登台做口头报告，代表团队分享了两款抗肿瘤创新分子的临床前数据，也向全球科学界展示了先声再明的创新研发实力。

对抗抑制性免疫微环境，或可让PD-1更有效

以免疫检查点为代表的肿瘤免疫疗法为许多晚期癌症治疗创造了奇迹，然而仍有大量患者未能受益。全球研究人员不断探索新的靶点，以及逆转肿瘤微环境 (TME) 中的免疫抑制，力争让抗肿瘤免疫治疗作用更强大，更持久。其中，CBL-b就是一个值得探索的分子。

先声再明首席科学官Tamas Oravecz 博士在2023年AACR年会Immune Checkpoints at Tumor Beds（肿瘤床部位的免疫检查点）会场，介绍了公司自研的新型Cbl-b抑制剂相关研究数据。

E3泛素连接酶Cbl-b（Casitas B细胞淋巴瘤蛋白b）在多种免疫细胞内表达，通过促进泛素化作用，导致下游信号蛋白(如Vav1, PLCγ)降解，负向调节免疫功能。Cbl-b敲除的小鼠对移植瘤具有抵抗性。Cbl-b有望成为一种新型细胞内免疫检查点药物靶点。

先声再明对一组自研的Cbl-b抑制剂新型分子进行了临床前鉴定，进一步确定了若干高亲和力分子，其对CBL-b的选择性比c-CBL高10倍，能够强力抑制Cbl-b。

在不同细胞系（Jurkat T细胞、小鼠脾细胞、人类外周血单核细胞等）体外研究中，这些CBL-b抑制剂能显著提升免疫细胞的激活，同时增强了白介素2（IL-2）的分泌，以及引发了多种细胞因子反应。RNA测序分析显示，Cbl-b抑制剂上调了多种免疫相关基因并增强了抗肿瘤免疫反应。而前列腺素E2（PGE2）引起的免疫抑制性反应可被CBL-b抑制剂阻断，提示CBL-b抑制剂对免疫抑制性微环境有对抗作用。

在动物体内研究中，同样观察到CBL-b抑制剂提升小鼠的IL-2和γ干扰素水平，以及对肿瘤生长的抑制作用，并且与PD-1抑制剂具有协同效应。相关结果表明，这一组新型分子有成为抗肿瘤治疗候选新药的潜力，值得进一步探索。

合成致死通路的新型蛋白降解剂

细胞中存在某些特定的配对基因（或蛋白），任何一个单独失活都不影响细胞生存，但两个都突变则导致死亡。这就是当前热门的抗肿瘤研发思路——合成致死。

先声再明副总裁李正涛博士在AACR的Innovative therapeutic approach（创新疗法）会场口头报告了公司自研的合成致死通路新分子——SMARCA2蛋白降解剂SCR-9140的临床前数据。

该分子的作用机制涉及了对细胞染色质重塑和DNA修复极为重要的蛋白复合物SWI/SNF，其催化功能由两个ATP酶—— SMARCA2 或SMARCA4承担。不少恶性肿瘤会发生SMARCA4缺失突变，而大多数健康细胞不具有这种突变，因此SMARCA2成为此类肿瘤的合成致死靶点，即抑制SMARCA2有望精准杀死SMARCA4缺失的肿瘤细胞，但对正常细胞伤害较小。

体外研究显示，SCR-9140对SMARCA2的选择性相比SMARCA4的选择性高100倍，并在4小时内可以快速降解超过90%的SMARCA2蛋白。这种选择性降解能力在小鼠、狗、猴和人类细胞系（PBMC）中都得到了验证。而在具有SMARCA4缺失的多种恶性肿瘤细胞系中，SCR-9140有效降解SMARCA2的同时对细胞增殖有显著抑制作用。此外，SCR-9140 对 WI-38（人肺成纤维细胞）、THLE-2（人肝细胞）和人 PBMC 等非恶性细胞表现出弱细胞毒性，使其具有更大的治疗窗口。

在体内移植瘤模型研究中显示，SCR-9140 有效抑制非小细胞肺癌的肿瘤生长，并且与 SMARCA2 的降解密切相关。相关剂量并未影响动物体重，提示其安全性较好。综合而言，SCR-9140在体外和体内均显示出高效的SMARCA2选择性降解力，以及诱导 SMARCA4 缺失细胞的合成致死能力，而对正常细胞较为安全。